近两年随着疫情发展，大量资金、技术和人才涌向了诊断行业，也推动了行业全面升级。相比于体内诊断（活检、胃肠镜等），体外诊断更安全便捷。且体外诊断虽然占据诊断总量90%以上，总费用占比却2%不到。 

近些年，体外诊断接连遇到分子诊断和POCT即时诊断两个重要风口，带来了整个行业繁荣的同时，也使得大量玩家涌入，最终造成“同业内卷”。

市场同质化严重，甚至连医院也开始提高门槛。例如很多医院采购要求产品保质期不能低于半年，这对于很多通过冻融法保存的产品而言是比较困难的，很多医疗设施实际保存条件也很难达到要求。

那么问题来了！

除了大城市的医院，其他市场都不做了？

海外市场也只能放弃？

#1. 如何满足IVD产品保存条件？ 

冻干Freeze Drying

#什么是冻干技术？ 

冻干技术在制药行业已经用了几十年了，在欧美已经有了非常成熟的技术积淀。因此这项技术同样也可以被放心应用到体外诊断。

简而言之，冻干技术是将样品冷冻后除去水分，样品中固体物质留在原地，保持原有的形状，但是水分含量降到很低（1-5%），这样的话活性物质不容易失活。

图1：冻干技术

原理上讲，冻干后的预混液不需要低温保存，用的时候只需要水或者缓冲液（buffer）溶解即可。但是很多产品为了保险起见，还是要求低温，只是说要求比冻融保存低很多。 

除此之外，相比传统冷冻预混液，还有以下优势：

· 不需要提前几小时融化，随用随溶

· 样品不会反复冻融，剩余材料可直接放回

· 运输要求低，不会一个环节出问题报废一整批

· 效期显著延长

#2. 冻干产品的分类与应用 

针对不同的使用场景，冻干产品大致分为两个形式，冻干珠（Lyobead）和冻干饼（Lyocake）。

冻干饼：

通常指在反应管内进行原位冻干的冻干产品，冷冻及干燥步骤全部在冻干机腔体内完成，不涉及到样品在不同容器中的转移。因为显而易见的好处，方便，而且配方及工艺的开发会容易很多。

冻干珠：

需要在外界冷冻成珠后，再转移至冻干腔体内冻干。更多是应用在一些“样品不得不移动”的场景，比如POCT。

图2：冻干饼和冻干珠

那么为什么POCT卡盒一定要用冻干珠呢？

因为肯定不能直接把卡盒直接放进冻干机冻干，先不论传热效率，冻干机的容量有限最终会导致，生产效率过低。

图3：POCT卡盒图示 

那么如果要用反应管，就一定要用冻干珠吗？也不一定，比如下图就是冻干珠分配到反应管中再使用的案例。

图4：分配在反应管中的冻干珠 

当然最关心的莫过于，如何为自己的产品开发一套冻干的方法？ 

#3. 冻干的配方与工艺 

一个完整的冻干方法，包括配方和工艺。 

配方（Formulation）指的是冻干样品的成分，这个成分除了有效成分和溶剂之外，还需要加入一些成分用于保持样品结构，比如赋形剂、表面活性剂、缓冲剂、保护剂等等。 

工艺（Cycle）指的是冻干的程序，就是在什么时候升温，什么时候降温，压强多少等等，是输入冻干机的程序。 

配方和工艺缺一不可，且任何对配方和工艺的调整都有可能造成对冻干效果难以预见的影响。

图5：试错法，就是不停的试，试到正确结果为准

传统上冻干开发是以经验法和试错法为主，就是“试试再说”“不行再调嘛”。这句话我们耳朵都要听出茧子了。但是这样做真的科学吗？ 

当然不科学！ 

FDA早就要求所有使用冻干开发的企业, 必须采用QbD的方式来开发冻干工艺。当然，这是制药行业的规定，但是随着诊断行业监管日趋完善，诊断行业要求QbD还远吗？

#4. Qbd的设计理念与优势 

关于冻干开发的QbD不做赘述，详情请查阅“数图详解 如何遵循QbD进行工艺设计与优化”。

简而言之，QbD的设计理念，就是通过足够多的数据，在前期建立就建立一个模型，来指导冻干开发的方向，避免无效的试错。 

图6：QbD方法（Quality by design） 

QbD设计的优点：

1数据驱动设计；

2提前确定有效设计空间，避免无效尝试；

3避免开发盲目性，提供对开发方向的指导；

4提高复现性和方案稳定性；

5更有利于通过评审。

#5. 如何实现从0到1的冻干开发？ 

当我们对冻干开发的过程和成本，以及冻干开发的QbD思想有了认识，再来谈如何具体进行开发。 

首先，肯定要算的就是ROI（投资回报率），这里我不是财务专业人士，就给各位一个大致的范围，供大家参考。

图7：冻干开发成本介绍 

简单来说，我们如果要从无到有的具有冻干能力，主要需要人才团队、设备、开发与分析投入等几项。

对于一个没有这类经验，或者只依赖试错法开发的企业，最佳的选择是什么呢？

体外诊断冻干一站式解决方案 

莱奥德创依托丰富的冻干知识经验及庞大的客户关系网，构建了一个体外诊断冻干的一站式解决方案，为客户提供包括设备、咨询、CRO委托开发、团队培训建设、CDMO委托生产在内的完整体系。

图8：莱奥德创体外诊断冻干一站式解决方案体系 

针对冻干入门级客户需求，莱奥德创提供“冻干开发+培训”组合方案。为客户开发配方及工艺的同时，对客户研发团队进行培训。最终交付给客户的，除了冻干方法，还有一支受过理论+实践培训的团队。 

图9：莱奥德创培训课程体系 

为客户开发的冻干方法，莱奥德创将提供从前分析、配方优化、工艺验证、工艺开发到最终工艺放大的完整路径，为客户全程保驾护航。

图10：莱奥德创冻干方法开发流程

#6. 莱奥德创优质开发及分析设备 

在上述冻干解决方案中，莱奥德创所使用的的开发及分析设备，皆为全球知名的先进设备。

Ultra小规模生产型冻干机 ►  

紧凑型设计，节省空间；可作为一个独立或洁净室配置；盘型或加塞型可选；选配自动液压压盖，提供足够的压力可使瓶盖压实；强大的控制系统，在仪器运行之前可进行真空泄漏率检测，确保整个系统的密封性； 仪器经ISO9001认证，符合国际标准及GMP的要求；可根据需要添加各种选配件；一键式热气除霜，快速方便。 

LyoStar高端研发型冻干机 ►  

LyoStar高端研发型冻干机的设计和制造旨在加快生物制药产品的上市速度，代表了冻干机工程的重大进步。这是一款中试规模的冻干机，基于全尺寸生产冷冻干燥机而设计，支持快速扩大规模，提供优越的层板温度控制，快速层板降温，确保过程准确和可靠。它还包括一套先进的过程分析技术(PAT)工具，扩展了SP Line of Sight™ 技术，克服了在生物制品开发、扩大规模和制造过程中的关键冻干挑战。此外，这款冻干机使用了一种更环保的冷冻气体，减少了冻干过程中的碳排放量。